인간 숙주세포에서 세포신호를 유도하는 코로나19 스파이크 단백질: 코로나19 백신에 잠재적으로 미치는 영향
https://www.mdpi.com/2076-393X/9/1/36/htm
유치로 J. 스즈키
https://faculty.georgetown.edu/ys82/SuzukiLab.htm
미국 조지타운 의과대학 약학과 생리학부 교수
저널 Antioxidants & Dedox Signaling, Pulmonary Circulation, Physiological Reports 편집위원
저널 Pharmacology Research and Perspective 자문 편집자
세르기이 G. 기츠카
우크라이나 모고모레츠 국립의대 병리학 해부학부 교수 및 학과장, 우크라이나 병리학회 회장
초록
전 세계가 중증 호흡기 증후군인 코로나19 대유행을 겪고 있다. 코로나19는 숙제 세포에 들어가기 위해 스파이크 단백질을 사용한다. 바이러스 중성화 항체를 유도하기 위해 우리 몸에 스파이크 단백질을 주입하는 백신이 현재 개발되고 있다. 이 글에서는 인간 숙주세포가 스파이크 단백질에 민감하게 반응하여 세포 신호를 유도한다는 점에 주목한다. 따라서 새로운 코로나19 백신에 의해 생성된 스파이크 단백질은 숙주세포에도 영향을 미칠 수 있다는 것을 아는 게 중요하다. 우리는 특히 이 백신들이 건강하지 않은 사람들에게 투여될 때, 이러한 백신들의 장기적인 결과를 주의 깊게 관찰해야 한다. 코로나19 스파이크 단백질이 인간 세포에 미치는 영향과 적절한 동물 실험 모델에 대한 추가 조사가 요구된다.
1. 서론
1급 바이러스 융합 단백질인 코로나19 스파이크 단백질은 바이러스와 숙주 세포 표면 수용체 사이의 상호작용을 시작하는 데 매우 중요하며, 바이러스 세포막과 숙주 세포막의 융합을 도와 숙주 세포로의 바이러스 진입을 촉진한다. 이 단백질은 두 개의 하위 단위로 구성된다. ACE2 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함하는 소단위 1(S1)과 융합 과정에서 역할을 하는 소단위2(S2)이다. 코로나19 스파이크 단백질은 코로나19 백신의 주요 개발 대상이다.
2. 스파이크 단백질 기반의 코로나19 백신
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2020년의 코로나19 백신과 치료제의 놀랄 만큼 빠른 개발은 정부와 민간 부문 간의 효과적인 협력 덕분이다. 2020년 11월 9일 화이자/바이오N테크는 mRNA 기반 백신 후보인 BNT162b2가 코로나19에 대한 효능이 90% 이상이라고 발표했다. 이것은 효과적인 백신이 곧 보급될 수 있다는 것을 밝혀냈다는 점에서 반가운 소식이었다. BNT162b2는 바이러스 중화 항체를 유도하기 위해 코로나19 스파이크 단백질을 S2 하위 유닛에서 프로라인으로 변이된 두 개의 아미노산으로 암호화하고, 자매 백신 BNT162b1은 코로나19 스파이크 단백질의 RBD만 인코딩하며, T4 피브리틴 접힘을 도메인에 추가함으로써 트러머화된다. 임상 결과 BNT162b1이나 BNT162b12 모두 심각한 단기 부작용을 보이지 않는 것으로 나타났다. 2020년 12월 10일, BNT162b에 대한 대규모 임상 결과가 발표되었으며, 이 백신은 16세 이상 개인에게 95% 보호를 제공하였다. 그러나 이러한 백신들의 장기적인 결과는 알려지지 않았다.
또 다른 유망한 백신인 모더나의 mRNA-1273은 전장(full-length)의 코로나19 스파이크 단백질을 암호화하는 RNA 백신이다. 비복제 침팬지 아데노바이러스 벡터를 사용하는 아스트라제네카의 AZD122, 비복제 아데노바이러스 26 기반 시스템인 존슨앤존스 Ad26COV2.S, 가말레야 역학 및 미생물 연구소의 Gam-COVID-Vac(스푸트니크 V)과 같은 바이러스 벡터 기반 백신들은 모두 코로나19 스파이크 단백질을 나타낸다. 재조합 단백질 기반 백신인 NVX-CoV2373(노바백스)도 전장의 코로나19 단백질이다. 이러한 백신들과 현재 개발 중에 있는 많은 백신들은 코로나19 스파이크 단백질을 우리 몸에 가져와 항체 생성과 코로나19에 대한 면역력을 자극한다.
4. 폐동맥고혈압(PAH)
PAH는 어린이를 포함한 모든 연령의 남성과 여성에게 영향을 미칠 수 있는 치료법이 없는 심각한 질병이다. PAH에서 폐혈관 저항이 증가하면 우측 심부전이 발생하고 사망에 이른다. PAH로 진단받은 환자는 치료하지 않는 경우 진단 시점으로부터 평균 2~3년만 생존한다. 현재 이용 가능한 치료법에도 불구하고 PAH 환자의 60~70%만이 3년 동안 생존한다. PAH는 그 증상(예: 호흡곤란, 피로, 현기증)이 다른 일반적인 비생명 위협 조건과 유사하기 때문에 검출하기 어렵고, PAH에 대한 공식 진단은 침습적 우측 심장 카테터화를 통해 이루어져야 한다. 내피 기능 장애는 PAH 및 코로나19 환자의 일반적인 특징이다.
PAH ‘발병’은 특정 약물 또는 독소에 대한 노출과 관련하여 발생했다. 1965년에 PAH가 크게 발병했는데, 체중 감량 자극제인 미노렉스와 관련이 있었다. 이 약을 복용한 사람들 중 약 0.2가 PHA가 발생했다. 미노렉스가 도입된 지 2년 후에 전염병이 관찰되었고, 10년 만에 환자 절반이 사망했다.
우리는 코로나19 환자의 폐혈관과 ARDS로 사망한 H1N1 인플루엔자 감염 환자의 폐혈관을 연구했다. 사후에 코로나19 환자 폐의 폐동맥은 주로 혈관중간막의 비대성으로 인해 혈관 벽이 두꺼워지는 조직학적 특성을 일관되게 보여주었다. 상세한 병리학적 분석에 따르면 혈관과 주변 창상 사이의 경계가 불명확해졌고, 동맥의 중막 내벽이 SMC가 커졌으며, SMC의 핵이 부풀어 오르고, SMC의 세포질에 진공이 형성되었다. 형태측정학 분석 결과 코로나19 환자의 경우 중위 폐혈관 벽 두께 값이 15.4μm, 인플루엔자 환자의 경우 6.7μm로 나타났으며, 이러한 값은 서로 유의미한 차이를 보였다. 코로나19 환자의 폐혈관 벽 두께가 형부의 컴퓨터 단층촬영 스캔에서도 관찰되었다. 따라서 이러한 결과는 코로나19가 폐혈관 비후와 관련이 있다는 것을 보여주었다. 이 폐혈관 비후가 임상적으로 유의한 PAH와 관련이 있는지 여부와 PAH의 병리 발생에서 스파이크 단백질의 역할에 관한 조사가 요구된다.
7. 결론
결론적으로 코로나19 스파이크 단백질 기반 코로나10 백신 개발의 최근 발전은 흥미롭고 현재의 대유행을 종식할 방법을 밝혀냈다. 이 백신들은 만약 어떠한 급성 부작용도 보이지 않는다면 기저질환을 가진 노인들에게 도움이 될 것이다. 하지만 우리는 그들의 장기적인 결과를 신중히 고려할 필요가 있는데, 특히 젊은이들과 어린이들뿐 아니라 다른 건강한 사람들에게 투여될 때 더욱 그렇다. 코로나19 감염자뿐 아니라 단백질 기반 백신을 접종한 사람들로부터 입수할 수 있는 데이터의 평가, 그리고 인간 세포에서 코로나19 스파이크 단백질의 영향과 적절한 동물 모델에 대한 추가 조사가 요구된다.
연구 지원
이 연구는 미국 국립보건원(NIH), 허가번호 R21AI142649, R03에 의해 지원되었다. AG059554, R03aa026516, Y.J.S.에 자금을 지원하였다. 이 내용은 전적으로 저자의 책임이며 NIH의 공식 견해를 반드시 대변하는 것은 아니다.
이해관계
저자들은 이해 충돌이 없다고 선언한다. 후원자는 연구의 설계, 데이터의 수집, 분석 또는 해석, 원고 작성, 결과 발표 결정에서 아무런 역할을 하지 않았다.
